WhatsApp Image 2021-01-02 at 21.53.08.jp

Thalidomide Faciası

Güncelleme tarihi: 30 Nis 2021


1957 yılında Almanya'nın batısında, belki insanların hayatlarını kolaylaştıracağı umuduyla belki de sebep olacağı bir çok olumsuz durumun farkında olmadan, "Talidomid" adında bir ilaç piyasaya sürüldü. Bu ilacın vaad ettikleri, insanların günlük yaşantılarını olumsuz yönde etkileyen pek çok problem için karşı koyulamaz bir çözümdü.





Talidomid, 1952'de Chemical Industry Basel (CIBA) tarafından sentezlendi ve hayvanlar üzerinde hiçbir etkisi bulunmadı. Chemie-Grünenthal adındaki bir Alman farmasötik şirketi, II.Dünya Savaşı'ndan sonra piyasanın acil antibiyotik ihtiyacını karşılamak için Aachen'da kurulmuştu. İlaç daha sonra 1957'de bu Alman şirketi tarafından satın alındı.

Heinrich Mueckter, antiviral araştırmalarındaki deneyimlerine dayanarak Alman ordusunun keşif programının başına getirildi. Mueckter'in asistanı Wilhelm Kunz, çalışma için reaktifler hazırlarken, bir yatıştırıcı olan glutethimide analoğu olarak farmakolog Herbert Keller tarafından tanınan bir yan ürünü izole etti. Bu ürün talidomiddi.

Chemie Grünenthal'daki araştırmacılar, talidomidin etkili bir antiemetik olduğunu ve sabah bulantıları üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip olduğunu keşfettiler. 1 Ekim 1957'de şirket talidomidi "Contergan" ticari adı altında piyasaya sürdü ve pazarlamaya başladı. İlaç aynı zamanda uykusuzluk, öksürük, soğuk algınlığı ve baş ağrıları için "harika bir ilaç" olarak ilan edildi. Öyle ki bu ilaç çoğu ülkede reçetesiz olarak, hatta marketlerde satıldı. Satışa sunulduğu dönemde barbitürat içermeyen piyasadaki tek ilaçtı. İlacın barbitürat içermemesi can alıcı noktalarından bir diğeridir; çünkü barbitürat, aşırı doz kullanımında ölümcül olan bir antidepresandır.





1950'lerin ortalarında, 14 ilaç şirketi; Contergan, Talomid, Distaval ve Talidex gibi en az 37 farklı ticari isim altında 46 ülkeye talidomid pazarlıyordu.

Bu süre zarfında, hamilelik sırasında ilacın kullanımı sıkı bir şekilde kontrol edilmedi ve ilaçlar fetüse olası zararlar açısından kapsamlı bir şekilde test edilmedi. Binlerce hamile kadın semptomlarını hafifletmek için ilacı aldı. İlacın geliştirildiği sırada bilim insanları, hamile bir kadın tarafından alınan herhangi bir ilacın plasenta bariyerini geçip gelişmekte olan fetüse zarar verebileceğine inanmadılar. Kısa süre sonra talidomid kullanan annelerden doğan çocuklarda anormallik raporları ortaya çıktı.

1959'un sonlarında, ilacı belirli bir süre alan hastalarda periferal nörit geliştiği fark edildi ve ancak bu noktadan sonra talidomid pazarlaması durduruldu.



Deformitelerin ciddiyeti ve yeri, annenin tedaviye başlamadan önce gebeliğinin kaçıncı günü içinde olduğuna bağlıydı: Gebeliğin 20. gününde alınan talidomid, merkezi beyin hasarına neden oldu; 21. günde alındığında gözlerde, 22. günde kulaklarda ve yüzde, 24. günde kollarda ve 28. günde alınırsa bacaklarda hasar oluşacaktı. Gebeliğin 42.gününden itibaren alınan Talidomid fetüse zarar vermedi.




Dr. Frances Kelsey (sol)

Piyasaya sürüldükten 4 yıl sonra; 1961'de, meydana gelen doğum komplikasyonlarının oluşması basından ve insanlardan çok tepki alınca o yıl Avrupa'da piyasadan kaldırıldı. ABD piyasasına ilk girişine FDA'da (Food and Drug Administration) çalışan farmakolojist hekim Dr. Frances Kelsey tarafından engel olundu, bu sağlık skandalına çözüm bulması sebebiyle Dr. Kelsey milli kahraman ilan edildi. O günden sonra birçok ülkede ilaçların daha sıkı denetlenmesi durumu söz konusu oldu.

Yapılan araştırmalarda yaşanan bu facianın sebebinin molekülün içerdiği kiral karbon olduğu ortaya çıktı. Buna göre bir enantiyomer (R-thalidomide) uyku problemleri ve sabah huzursuzluklarında etkili olurken diğer enantiyomerin (S-thalidomide) bebeklerde hasara yol açtığı bulgularına ulaşıldı.

Talidomidin S- (sol) ve R-(sağ) enantiyomerleri.

Kiral karbon içeren optikçe aktif moleküller, aynadaki yansıması ile kendisi aynı olmayan moleküllerdir. Bu molekülleri serbest bıraktığımızdaki rotasyonları (dönme yönleri) farklıdır. Birbirinin ayna görüntüsü olan enantiyomerlerdeki bu durum onların farklı moleküllerle etkileşerek farklı enzimlerle veya organizmalarla etkileşime geçebilmesini sağlar. Thalidomide örneğinde de R- ve S- olmak üzere iki enantiyomer bulunur: R-thalidomide uyku sorunlarına yardımcı olan molekülken, S-thalidomide teratojenik -embriyoda, bebekte hasara neden olan- moleküldür. Biyolojik koşullar altında izomerler birbirine dönüşebildiğinden kullanımdan önce izomerleri ayırmak etkisiz olacaktır.


Talidomidin tümörlü plazma hücresine etki mekanizmaları.

2010 yılında, Tokyo Teknoloji Enstitüsü'ndeki Hiroshi Handa ve meslektaşları, talidomidin biyolojik hedefinin bir E3 ubikuitin ligaz kompleksinin bileşeni olan sereblon olduğunu gösterdi. E3 ligazları tarafından yapılan ubikitinasyon; hücre trafiği, DNA onarımı ve sinyal verme gibi çeşitli alanları düzenler ve hücre biyolojisinde büyük önem taşır.


E3 ubikuitin ligaz kompleksi ve Sereblon etkileşimi.

Sereblon, insanlarda CRBN geni tarafından kodlanan bir proteindir. Talidomid, sereblona bağlanarak hangi substratların kendisi tarafından parçalanabileceğini değiştirir, bu da miyelom hücreleri üzerinde antiproliferatif -hücre büyümesini önleyici- bir etkiye ve fetal gelişim üzerinde teratojeniteye yol açar. CRBN genindeki mutasyonlar, muhtemelen gelişim sırasında ortaya çıkan, beyindeki kalsiyumla aktive olan potasyum kanallarının düzensizliğinin bir sonucu olarak, otozomal resesif ve sendromik olmayan zihinsel engellilik ile ilişkilidir.

Talidomid ayrıca androjen reseptörüne (AR) bağlanır ve bunun bir antagonisti olarak hareket eder. Bu nedenle belirli bir kapasiteye sahip bir nonsteroidal antiandrojendir (NSAA). Buna göre erkeklerde yan etki olarak jinekomasti ve cinsel işlev bozukluğu görülmesine sebep olabilir.



Thalidomide ve kanser tedavisi



1960'ların ortalarında talidomidin teratojenik özelliklerinin fark edilmesinden kısa bir süre sonra, anti-kanser potansiyeli araştırıldı ve multipl miyelomlu bazı kişiler de dahil olmak üzere, ilerlemiş kanserli kişilerde iki klinik çalışma yürütüldü ancak denemeler sonuçsuz kaldı. Judah Folkman, kanser gelişiminde anjiyogenezin -kan damarlarının çoğalması ve büyümesi- rolüne dair çalışmalara öncülük etti. 1970'lerin başında katı tümörlerin anjiyogenez olmadan genişleyemeyeceğini gösterdi.



1993'te aynı şeyin kan kanserleri için de geçerli olduğunu varsaydı ve sonraki yıl kanserli tüm insanlarda anjiyogenez biyobelirtecinin daha yüksek olduğunu, ancak özellikle kan kanserli kişilerde yüksek olduğunu gösteren bir çalışma yayınladı. Bu sırada, Folkman'ın anjiyogenez inhibitörlerini araştıran laboratuvarının bir üyesi olan Robert D'Amato, 1994 yılında talidomidin anjiyogenezi inhibe ettiğini ve tavşanlarda tümör büyümesini baskılamada etkili olduğunu keşfetti.

Tümör hücrelerine anjiyogenez etkisi.

O sıralarda, multipl miyelomdan muzdarip ve standart tedavileri başarısız olan bir adamın karısı, Folkman'ı arayıp anti-anjiyogenez fikirlerini sordu. Folkman, hastanın doktorunu talidomidi denemeye ikna etti ve bu doktor, deneklerin yaklaşık üçte birinin tedaviye yanıt verdiği multipl miyelomlu insanlar için klinik bir talidomid denemesi yaptı. Bu denemenin sonuçları 1999'da New England Journal of Medicine'de yayınlandı.



Sonuçlara göre ileri miyelomlu hastalarda talidomidin önemli antitümör aktivitesine sahip olduğu görüldü. Hastaların %10'unda tam veya neredeyse tam remisyon görüldü ve %32'sinde serum veya idrar paraprotein seviyelerinde en az %25 azalma oldu. Çoğu hastada, paraprotein seviyelerindeki düşüşe, kemik iliğindeki plazma hücrelerinin yüzdesinde bir azalma ve hemoglobin seviyelerinde bir artış eşlik etti, her ikisi de gerçek bir antitümör etkisinin varlığıyla tutarlıdır. Kantitatif olarak incelenmemesine rağmen, yanıt veren hastalarda kemik ağrısının belirgin bir şekilde azaldığı da tespit edildi. Talidomid, miyelomdaki aktivitesini açıklayabilecek bir dizi özelliğe sahiptir; adezyon moleküllerinin ekspresyonunu değiştirebilir, tümör nekroz faktörü α (alfa) üretimini baskılayabilir, interlökin-10 üretimini artırabilir ve sitotoksik T hücrelerini doğrudan uyararak hücre aracılı bağışıklığı artırabilir.


Tüm bu akılalmaz olumsuz etkilerinin ve insanlarda hem psikolojik hem de fiziksel olarak bıraktığı kalıcı hasarların yanısıra, daha fazla çalışma yapıldıktan sonra, 2006 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi, yeni teşhis edilmiş multipl miyelom hastalarının tedavisi için deksametazon ile kombinasyon halinde talidomid kullanımı için hızlandırılmış onay verdi.





 


KAYNAKÇA

[1] Royal Pharmaceutical Society (2011). "The evolution of pharmacy, Theme E, Level 3 Thalidomide and its aftermath".

[2] Thomas, Katie (2020-03-23). "The Unseen Survivors of Thalidomide Want to Be Heard". The New York Times.

[2] Heaton CA (1994). The Chemical Industry. Springer.

[4] Hofland P (December 2013). "Reversal of Fortune: How a Vilified Drug Became a Life-saving Agent in the "War" Against Cancer"

[5] Webb JF (November 1963). "Canadian Thalidomide Experience". Canadian Medical Association Journal. 89: 987–92.

[6] Kyle RA, Rajkumar SV (March 2008). "Multiple myeloma". Blood. 111 (6): 2962–72.

[7] Bielenberg DR, D'Amore PA (2008). "Judah Folkman's contribution to the inhibition of angiogenesis". Lymphatic Research and Biology. 6 (3–4): 203–7.

[8] Folkman J (December 2001). "Angiogenesis-dependent diseases". Seminars in Oncology. 28 (6): 536–42.

[9] Ribatti D (2008). "Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis". Angiogenesis. 11 (1): 3–10.

[10] D'Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J (April 1994). "Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (9): 4082–5.

[11] Higgins JJ, Pucilowska J, Lombardi RQ, Rooney JP (November 2004). "A mutation in a novel ATP-dependent Lon protease gene in a kindred with mild mental retardation". Neurology. 63 (10): 1927–31.

[12] Ito T, Ando H, Suzuki T, Ogura T, Hotta K, Imamura Y, Yamaguchi Y, Handa H (2010). "Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity". Science. 327 (5971): 1345–1350.

[13] "Thalidomide binding protein revealed". Chemistry World. Royal Society of Chemistry. 2010-03-11.

109 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör